VIDA Y VIRUS. «¿Qué es la vida?» y «¿Qué son los virus?» (2 conferencias de Antonio Lazcano).

VIDA Y VIRUS

 

EL DOCTOR HE, EL 'FRANKENSTEIN' DEL SIGLO XXIEN LIBERTAD EL POLÉMICO CIENTÍFICO

¿Qué fue de los primeros bebés modificados genéticamente?

El doctor He es el ‘padre’ de los primeros bebés modificados genéticamente del mundo. Nacieron en China en 2018 y han crecido en el más absoluto secreto. Cuando su creador ha salido de la cárcel, el polémico experimento y el destino de aquellas niñas vuelven al centro del debate.

Por JÖRG BLECH

XL Semanal, 8 FEB 2022

 

Cuando He Jiankui puso a prueba las leyes de su país y los principios de una investigación moralmente aceptable, este científico buscaba algo más que proteger de la enfermedad a dos niñas aún no nacidas. Este biofísico de la Universidad Meridional de Ciencia y Tecnología, en Shenzhen, quería hacer historia. Por eso manipuló el ADN de dos embriones para hacerlos resistentes al sida. Luego, los implantó en una joven que en 2018 dio a luz a dos gemelas: los primeros bebés modificados genéticamente creados por la humanidad.

En contra de lo que el propio Jiankui esperaba, su éxito no fue celebrado como un gran logro. Expertos de todo el mundo se llevaron las manos a la cabeza y las autoridades chinas lo condenaron a tres años de cárcel y 380.000 euros de multa.

Pero ¿qué ha sido de aquellos dos bebés? De Lulu y Nana solo conocemos su edad. Las autoridades chinas manejan todo lo relacionado con ellas como secreto de Estado. Sin embargo, Benjamin Hurlbut –un historiador de la medicina en la Universidad Estatal de Arizona– logró hablar con He Jiankui y acceder a una fuente de su entorno más cercano. «Por lo que me llega a través de vías indirectas, las niñas están sanas», revela. ¿Qué significa eso exactamente? «No lo sé». ¿Es creíble esa afirmación? «Tampoco lo sé».

¿Dónde están las niñas? Las autoridades chinas manejan todo lo relacionado con ellas como secreto de Estado.

El interés científico está justificado. Disponer de información fiable sobre las niñas podría determinar el futuro de la medicina reproductiva. Si Lulu y Nana están bien, ¿no sería razonable seguir investigando estas técnicas y, llegado el día, evitar con ellas enfermedades hoy incurables? Por el contrario, si están teniendo problemas, ¿no habría que prohibir definitivamente los experimentos encaminados a crear seres humanos modificados genéticamente?

He Jiankui creó los embriones de las niñas recurriendo al método CRISPR-Cas9, una especie de tijeras genéticas que permiten cortar el ADN en lugares concretos. Con esta técnica se puede, por ejemplo, retirar un gen específico o añadir nuevas secuencias en el punto de corte. Así, los científicos pueden crear a voluntad desde bacterias y plantas hasta animales modificados. La manipulación del ADN en embriones humanos también resulta sencilla, así que es muy probable que Nana y Lulu realmente sean bebés de diseño, como aseguró su creador.

Científicos de todo el mundo han seguido experimentando en embriones humanos con las tijeras genéticas, pero no para crear bebés de diseño, sino para investigar sus riesgos. Los resultados demuestran que el CRISPR-Cas9 no es infalible. Las tijeras no siempre cortan en el lugar deseado del ADN y ese error podría haber alterado a las niñas de forma imprevisible. Y no solo eso. Las tijeras son peligrosas incluso si funcionan correctamente. El corte deja en la molécula un hueco que el organismo procede a cerrar de inmediato. «En muchos casos, el embrión humano repara los extremos cortados sin respetar la secuencia previa. A veces falta un par de componentes o se añade uno nuevo –advierte Shoukhrat Mitalipov, biólogo del Centro de Células Embrionarias y Terapia Genética de Portland (Oregón)–. Pueden pasar muchas cosas». Por ejemplo, que las nuevas células proliferen de forma cancerosa.

 

He habló por primera vez de sus experimentos en un congreso médico. Aseguró haber modificado el material genético de los bebés para que no se contagiaran de sida. Para ello habría desactivado un gen (el CCR5) que hace a las células inmunitarias humanas vulnerables al VIH. En el caso de Nana habría manipulado ambas copias del gen (todos tenemos una pareja para cada carácter); en el de Lulu, solo una de las copias, con lo que la niña no estaría protegida. Pero, más allá de esto, nadie sabe con exactitud qué hizo. 

La salud de Lulu y Nana fue revisada hace meses. Pero no se sabe nada del resultado. Si están bien, ¿no sería razonable seguir investigando? Y, si están mal, ¿no habría que prohibir radicalmente este tipo de experimentos?

Resulta difícil dilucidar si este tipo de problema amenaza a las gemelas, depende del procedimiento exacto que se siguiera para su creación. Según la publicación Nature Biotechnology, las niñas fueron examinadas tras el parto, así como pasados uno, seis y doce meses, con una revisión adicional a finales del año pasado. De los resultados, sin embargo, no se sabe nada.

«En su momento se prometió garantizarles supervisión médica, así como asistencia especializada. La idea era que estas prestaciones se prolongaran durante toda su vida o, al menos, hasta cumplir los 18 años –dice Benjamin Hurlbut–. Pero eso lo prometió el laboratorio de He Jiankui, que ya no existe».

Se prometió supervisión médica y asistencia especializada a las niñas por lo menos hasta los 18 años. Lo garantizó el laboratorio de He Jiankui, que ya no existe.

Es probable que las niñas estén sometidas al control del Estado. «Puede que, cuando sean adultas, las informen del procedimiento genético del que son fruto», cree Mitalipov. Pero ¿es necesario que lo sepan? ¿No sería mejor que lo ignoraran? «Es complicado. Las niñas son las víctimas de una actuación médica ilegal –añade el genetista Markus Nöthen, de la Universidad de Bonn–. Lo más apropiado sería contárselo cuando tengan edad suficiente».

Es posible que, cuando se embarcaron en el proceso, los padres no sospecharan lo que iba a pasar. «Cuando saltó la noticia, les aterró que trascendiera la identidad de sus hijas –cuenta Hurlbut que le dijo Jiankui antes de su condena–. No habían contado con una reacción internacional tan negativa».

Los chinos, sin embargo, no parecen dispuestos a ello, cree Hurlbut. «Parece como si quisieran que todos se olvidaran de la historia. Por eso, las noticias sobre el caso no son bienvenidas». Pero el mundo no ha olvidado a los primeros bebés diseñados genéticamente.

 

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El ancestro de CRISPR podría servir para tratamiento del cáncer o la diabetes

El hallazgo por investigadores españoles de un sistema CRISPR de hace 2.600 millones de años, anticipado por Next, se publica ahora en la revista Nature Microbiology.

NEXT, 2 ENERO 2023

 

En marzo de 2022 un equipo de científicos españoles liderados por Raúl Pérez Jiménez, investigador del CIC Nanogune, publicó en el repositorio BioRxiv un hallazgo sensacional: habían sido capaces, mediante herramientas computacionales, de reconstruir un ancestro de la nucleasa Cas9  - el principal componente de la herramienta de edición genética CRISPR - y asomarse a cómo pudo ser su versión más antigua, hace 2.600 millones de años.

Casi un año después, el trabajo ha sido publicado en la revista Nature Microbiology y sus autores aseguran que “abre nuevas vías para la edición genética”. 

Los resultados apuntan a que los sistemas revitalizados no solo funcionan, sino que son más versátiles que las versiones actuales y podrían tener aplicaciones revolucionarias en el tratamiento de enfermedades como el cáncer o la diabetes. 

Un viaje al pasado

Los esfuerzos de investigación actuales se centran en encontrar nuevas versiones de sistemas CRISPR-Cas con propiedades distintas en los lugares más recónditos del planeta. Para esto, se exploran sistemas de diferentes especies que habitan en entornos extremos o se aplican técnicas de diseño molecular para modificarlos. Una forma radicalmente diferente de encontrar nuevos sistemas es buscarlos en el pasado, que es precisamente la base de esta investigación. 

El equipo de investigación ha realizado la reconstrucción informática de las secuencias CRISPR ancestrales, las ha sintetizado, y ha estudiado y confirmado su funcionalidad. “Resulta sorprendente que podamos revitalizar proteínas Cas que debieron existir hace miles de millones de años y constatar que ya tenían entonces la capacidad de operar como herramientas de edición genética, algo que hemos confirmado en la actualidad editando con éxito genes en células humanas” explica Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB-CSIC) y del CIBERER, y responsable del equipo que ha validado funcionalmente estas Cas ancestrales en células humanas en cultivo. 

 

 

Más complejo en el tiempo 

Otra interesante conclusión del estudio es que el sistema CRISPR-Cas ha ido haciéndose más complejo a lo largo del tiempo, lo cual es una señal del carácter adaptativo del mismo, que ha ido amoldándose a las nuevas amenazas de virus que las bacterias han sufrido a lo largo de la evolución. 

 

El estudio indica que CRISPR-Cas ha ido haciéndose más complejo a lo largo del tiempo

 

“Esta investigación supone un extraordinario avance en el conocimiento sobre el origen y evolución de los sistemas CRISPR- Cas”, asegura añade el investigador de la Universidad de Alicante y descubridor de la técnica CRISPR-Cas, Francis Mojica. “En cómo la presión selectiva de los virus ha ido puliendo a lo largo de miles de millones de años una maquinaria rudimentaria, poco selectiva en sus inicios, hasta convertirla en un sofisticado mecanismo de defensa capaz de distinguir con gran precisión el material genético de invasores indeseados que debe destruir, de su propio ADN que debe preservar”. 

En la vertiente aplicada, “el trabajo representa una forma original de abordar el desarrollo de herramientas CRISPR para generar nuevos instrumentos y mejorar las derivadas de los existentes en organismos actuales”, añade Mojica. “Los sistemas actuales son muy complejos y están adaptados para funcionar dentro de una bacteria. Cuando el sistema se utiliza fuera de ese entorno, por ejemplo, en células humanas, el sistema inmune provoca un rechazo y existen además determinadas restricciones moleculares que limitan su uso.

"Curiosamente, en los sistemas ancestrales algunas de estas restricciones desaparecen, lo que les confiere una mayor versatilidad para nuevas aplicaciones”, recalca Pérez-Jiménez. 

Un sistema más versátil

“La ingenuidad que podía tener una nucleasa ancestral, en cuanto a que no reconoce tan específicamente algunas regiones del genoma, las convierte en herramientas más versátiles para corregir mutaciones que hasta ahora eran no editables o se corregían de manera poco eficiente”, apunta Miguel Ángel Moreno, jefe del servicio de Genética del HRYC-IRYCIS-CIBERER. Su equipo ha desarrollado la herramienta Mosaic Finder, que ha permitido caracterizar mediante secuenciación masiva y análisis bioinformático el efecto de la edición del genoma producido por estas Cas ancestrales en células humanas en cultivo.

 

El descubrimiento “abre nuevas vías en la manipulación de ADN y tratamiento de enfermedades tales como ELA, cáncer o diabetes”

 

“Este logro científico hace posible disponer de herramientas de edición genética con propiedades distintas a las actuales, mucho más flexibles, lo cual abre nuevas vías en la manipulación de ADN y tratamiento de enfermedades tales como ELA, cáncer, diabetes, o incluso como herramienta de diagnóstico de enfermedades”, sostiene Ylenia Jabalera, investigadora del proyecto en nanoGUNE. 

El trabajo es el resultado de una investigación internacional de varios centros y laboratorios liderado por nanoGUNE en colaboración con los grupos de Francis Mojica, de la Universidad de Alicante, quien acuñó el acrónimo CRISPR; Lluís Montoliu, investigador del CNB-CSIC y del CIBERER y uno de los referentes sobre CRISPR en España; Marc Güell de la Universidad Pompeu Fabra y Premio Nacional en Investigación y Transferencia Tecnológica en el campo de la edición de genomas con fines terapéuticos; Miguel Ángel Moreno-Pelayo, jefe del servicio de Genética del Hospital Ramón y Cajal-IRYCIS, y miembro del CIBERER, y Benjamin Kleinstiver del Hospital General de Massachusetts y de la Escuela de Medicina de Harvard, referente mundial en el diseño de sistemas CRISPR-Cas. 

Referencia: Evolution of CRISPR-associated Endonucleases as Inferred from Resurrected Proteins (Nature Microbiology)  DOI: 10.1038/s41564-022-01265-y 

 

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Describen la estructura y función del recién descubierto sistema inmunitario CRISPR

INFOSALUS, 5 ENERO 2023

 

 

 

Los bioquímicos Thomson Hallmark y Ryan Jackson de la Universidad Estatal de Utah (Estados Unidos) y sus colaboradores, han publicado en la revista 'Nature' dos artículos donde describen la estructura y la función de un sistema inmunitario CRISPR recién descubierto que, a diferencia de los sistemas CRISPR más conocidos que desactivan genes extraños para proteger las células, cierra las células infectadas para impedir la infección. 

"Con este nuevo sistema, conocido como Cas12a2, observamos una estructura y una función que no separecen a nada de lo observado hasta ahora en los sistemas CRISPR", afirma Jackson, profesor adjuntodel Departamento de Química y Bioquímica de la Universidad Estatal de Utah que, junto con Ryan Jackson, han contado con la colaboración colegas del Instituto Helmholtz de Investigación de Infecciones Basadas en el ARN, en Alemania, y la empresa de biotecnología estadounidense Benson Hill.

El estudio de las secuencias de ADN CRISPR y de las proteínas asociadas a CRISPR (Cas), que enrealidad son sistemas inmunitarios bacterianos, es todavía un campo joven, aunque está recibiendo unaatención generalizada por sus aplicaciones en la edición de genes y por el reciente Premio Nobel concedido a JenniferDoudna y Emmanuel Charpentier. Jackson y Hallmark son algunos de los investigadores de todo el mundo que están descifrando la estructura básica de estos sistemas y su funcionamiento.

"Los hallazgos que publicamos en nuestros dos artículos de 'Nature' se han ido gestando a lo largo de casi seis años", destaca Jackson.

Identificado como un sistema inmunitario distinto en los últimos cinco años, el Cas12a2 de clase 2, tipoV, es en cierto modo similar al más conocido CRISPR-Cas9, que se une al ADN diana y lo corta --comounas tijeras moleculares--, desactivando de forma efectiva un gen diana. Sin embargo, el CRISPR-Cas12a2 se une a una diana distinta de la del Cas9, y esa unión tiene un efecto muy diferente.

"La proteína Cas12a2 sufre importantes cambios de conformación al unirse al ARN, lo que abre un sitioactivo indiscriminado para la destrucción del ADN --explica Jackson--. Cas12a2 destruye el ADN y el ARNde las células diana, provocando su senescencia".

Mediante criomicroscopía electrónica (crioEM), el equipo de la USU demostró este aspecto único deCRISPR-Cas12a2, incluida su degradación desencadenada por el ARN de ARN monocatenario, ADNmonocatenario y ADN bicatenario, lo que da lugar a una estrategia defensiva natural denominadainfección abortiva.

"La infección abortiva es una estrategia natural de resistencia a los fagos utilizada por bacterias yarqueas para limitar la propagación de virus y otros patógenos --explica Hallmark, estudiante de terceraño de doctorado--. Por ejemplo, la infección abortiva impide que los componentes virales que haninfectado una célula se repliquen".

Jackson destaca que el equipo captó la estructura de Cas12a2 en el acto de cortar ADN de doble cadena."Increíblemente, las nucleasas Cas12a2 doblan 90 grados el trozo normalmente recto de ADN de doblehélice, para forzar la columna vertebral de la hélice hacia el sitio activo enzimático, donde se corta --afirma--. Es un cambio de estructura extraordinario de observar, un fenómeno que provoca jadeosaudibles entre los colegas científicos".

Jackson asegura que la diferencia entre una célula sana y una maligna o infectada es genética. "Si sepudiera aprovechar Cas12a2 para identificar, dirigir y destruir células a nivel genético, las aplicacionesterapéuticas potenciales serían significativas", indica. Además, las capacidades de diagnóstico del ARN de Cas12a2, descritas en el conjunto de artículos,podrían hacer avanzar los esfuerzos para frenar los efectos de una serie de enfermedades genéticas.

"Sólo estamos arañando la superficie, pero creemos que Cas12a2 podría dar lugar a tecnologías CRISPRmejoradas y adicionales que beneficiarían enormemente a la sociedad", concluye Jackson.

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Plática dada por Antonio Lazcano Araujo (Facultad de Ciencias de la UNAM, miembro del Colegio Nacional y del laboratorio de Origen de la Vida (UNAM)) dentro del ciclo "diálogos por la bioética" el miércoles 20 de marzo del 2019 en Auditorio Alfonso Caso, a un costado de la torre II de humanidades, Ciudad Universitaria de la UNAM.

 

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Plática dada por Antonio Lazcano (Facultad de Ciencias de la UNAM y el Colegio Nacional) en la Mesa Redona "38 años de la epidemia de VIH/SIDA", en el marco de los festejos del 80° Aniversario de la Facultad de Ciencias de la UNAM, el jueves 12 de semptiembre de 2019 en el Auditorio Alberto Barajas Celis de la Facultad

 

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